Viaţa sa virtuoasă şi autoritatea pe care o avea ca teolog i-au adus stima şi dragostea clerului şi a poporului credincios. După moartea Sfântului Bonifaciu, Celestin a fost ales Episcop al Romei, succedându-i acestuia la 10 septembrie 422. 

Sf. Celestin a rămas în Istoria Bisericii în principal pentru combaterea ereziei nestoriene, care a fost condamnată definitiv la Sinodul III Ecumenic de la Efes (431). 

De asemenea, a luptat şi împotriva pelagianismului, care se răspândise în apusul Europei. Astfel, în anul 429, Sf. Celestin i-a trimis pe episcopii Gherman de Auxerre şi Lup de Troyes în Britania şi pe Sf. Paladie în Irlanda, ca episcopi misionari şi pentru combaterea ereziei pelagiene. În timp ce se afla în Britania, Gherman de Auxerre, un fost ofiţer de carieră, după ce şi-a botezat trupele, le-a condus spre victoria obţinută împotriva armatei picţilor şi saxonilor cântând „Aleluia”.

SF. CELESTIN ŞI SINODUL AL III-LEA ECUMENIC

În timpul episcopatului său, în Orient s-a dezvoltat nestorianismul – o erezie hristologică apărută ca o încercare de a explica raţional şi de a înţelege încarnarea Logosului divin, cea de-a doua persoană a Sfintei Treimi, Omul Iisus Hristos. Nestorianismul susţinea că cele două firi ale Mântuitorului (divină şi umană) sunt separate şi sunt două persoane: omul Iisus Hristos şi Logosul divin. De aceea, nestorienii respingeau terminologia „Dumnezeu a suferit” sau „Dumnezeu a fost răstignit”, pentru că ei credeau că doar omul Iisus Hristos a suferit. Mai mult, ei respingeau termenul Theotokos („Născătoare de Dumnezeu”) atribuit Fecioarei Maria, utilizând în schimb termenul Christotokos („Născătoare de Hristos”). 

În anul 428, Nestorie, ajuns Patriarh al Constantinopolului, a luat poziţie împotriva titulaturii de „Născătoare de Dumnezeu” acordată Fecioarei Maria, preferând-o pe cea de „Mamă a lui Hristos”. Oponentul său principal în timpul dezbaterilor hristologice a fost Sf. Chiril, Patriarhul Alexandriei. Sf. Chiril i-a semnalat acest fapt lui Celestin, care, la un sinod local ţinut la Roma, în anul 430, a denunţat erezia nestoriană şi l-a condamnat pe Nestorie ca eretic. După acest sinod, Sfântul Celestin i-a scris o scrisoare Sfântului Chiril al Alexandriei (prăznuit la 18 ianuarie), spunând că dacă Nestorie nu renunţă la învăţătura sa în maximum zece zile, atunci el ar trebui depus şi excomunicat. De asemenea, Sf. Celestin a trimis scrisori şi altor Biserici, la Constantinopol şi la Antiohia, în care a demascat şi denunţat erezia nestoriană. 

Dar împăratul bizantin de atunci, Teodosie al II-lea, a declarat că şi el gândea la fel ca Nestorie, fiind susţinut şi de Patriarhul Ioan I al Antiohiei. Poziţia sa era însă ponderată de sora sa, Sf. Pulcheria, care era o creştină pioasă şi care s-a opus cu hotărâre învăţăturilor eretice ale lui Nestorie. În orice ocazie în care Teodosie înclina să îl sprijine pe Nestorie, Pulcheria, care îl sprijinea pe Chiril al Alexandriei, îşi reafirma influenţa asupra fratelui ei, ţinându-l departe de nestorianism. Aceste controverse au dus în cele din urmă la convocarea celui de-al III-lea Sinod Ecumenic, care s-a ţinut la Efes, în Asia Mică, în anul 431. 

La acest sinod au fost prezenţi aproximativ 200 de episcopi; lucrările sale au început însă în grabă, înainte ca episcopii din Apus să poată ajunge. Atmosfera sinodului a fost tensionată, cu multe conflicte interne, intrigi şi acuze reciproce. În această dispută dintre şcoala antiohiană (reprezentată de Nestorie şi de Ioan I al Antiohiei) şi cea alexandrină (reprezentată de Sf. Chiril al Alexandriei), trimişii lui Celestin l-au susţinut pe Sf. Chiril (conform tradiţiei, episcopii Romei nu luau parte în persoană la lucrările Sinoadelor Ecumenice, ci prin intermediul unor episcopi reprezentanţi). În final, Sinodul a denunţat învăţăturile Patriarhului Nestorie ca fiind greşite. Sinodul a stabilit că Hristos era o singură Persoană (şi nu două persoane): Dumnezeu adevărat şi Om adevărat, având un singur trup şi un suflet raţional. Astfel, Maica Domnului trebuie numită Theotokos („Născătoare de Dumnezeu”), pentru că a dat naştere nu doar unui om, ci lui Dumnezeu întrupat. Sinodul a declarat că textul Crezului niceo-constantinopolitan era complet şi a interzis orice modificare ulterioară a acestuia. În plus, a mai condamnat şi pelagianismul. Nestorie a fost îndepărtat din scaunul patriarhal la data de 22 iunie 431 şi catalogat drept eretic.