Viața sa virtuoasă și autoritatea pe care o avea ca teolog i-au adus stima și dragostea clerului și a poporului credincios. După moartea Sfântului Bonifaciu, Celestin a fost ales Episcop al Romei, succedându-i acestuia la 10 septembrie 422. 

Sf. Celestin a rămas în Istoria Bisericii în principal pentru combaterea ereziei nestoriene, care a fost condamnată definitiv la Sinodul III Ecumenic de la Efes (431). 

De asemenea, a luptat și împotriva pelagianismului, care se răspândise în apusul Europei. Astfel, în anul 429, Sf. Celestin i-a trimis pe episcopii Gherman de Auxerre și Lup de Troyes în Britania și pe Sf. Paladie în Irlanda, ca episcopi misionari și pentru combaterea ereziei pelagiene. În timp ce se afla în Britania, Gherman de Auxerre, un fost ofițer de carieră, după ce și-a botezat trupele, le-a condus spre victoria obținută împotriva armatei picților și saxonilor cântând „Aleluia”.

SF. CELESTIN ÅžI SINODUL AL III-LEA ECUMENIC

În timpul episcopatului său, în Orient s-a dezvoltat nestorianismul – o erezie hristologică apărută ca o încercare de a explica rațional și de a înțelege încarnarea Logosului divin, cea de-a doua persoană a Sfintei Treimi, Omul Iisus Hristos. Nestorianismul susținea că cele două firi ale Mântuitorului (divină și umană) sunt separate și sunt două persoane: omul Iisus Hristos și Logosul divin. De aceea, nestorienii respingeau terminologia „Dumnezeu a suferit” sau „Dumnezeu a fost răstignit”, pentru că ei credeau că doar omul Iisus Hristos a suferit. Mai mult, ei respingeau termenul Theotokos („Născătoare de Dumnezeu”) atribuit Fecioarei Maria, utilizând în schimb termenul Christotokos („Născătoare de Hristos”). 

În anul 428, Nestorie, ajuns Patriarh al Constantinopolului, a luat poziție împotriva titulaturii de „Născătoare de Dumnezeu” acordată Fecioarei Maria, preferând-o pe cea de „Mamă a lui Hristos”. Oponentul său principal în timpul dezbaterilor hristologice a fost Sf. Chiril, Patriarhul Alexandriei. Sf. Chiril i-a semnalat acest fapt lui Celestin, care, la un sinod local ținut la Roma, în anul 430, a denunțat erezia nestoriană și l-a condamnat pe Nestorie ca eretic. După acest sinod, Sfântul Celestin i-a scris o scrisoare Sfântului Chiril al Alexandriei (prăznuit la 18 ianuarie), spunând că dacă Nestorie nu renunță la învățătura sa în maximum zece zile, atunci el ar trebui depus și excomunicat. De asemenea, Sf. Celestin a trimis scrisori și altor Biserici, la Constantinopol și la Antiohia, în care a demascat și denunțat erezia nestoriană. 

Dar împăratul bizantin de atunci, Teodosie al II-lea, a declarat că și el gândea la fel ca Nestorie, fiind susținut și de Patriarhul Ioan I al Antiohiei. Poziția sa era însă ponderată de sora sa, Sf. Pulcheria, care era o creștină pioasă și care s-a opus cu hotărâre învățăturilor eretice ale lui Nestorie. În orice ocazie în care Teodosie înclina să îl sprijine pe Nestorie, Pulcheria, care îl sprijinea pe Chiril al Alexandriei, își reafirma influența asupra fratelui ei, ținându-l departe de nestorianism. Aceste controverse au dus în cele din urmă la convocarea celui de-al III-lea Sinod Ecumenic, care s-a ținut la Efes, în Asia Mică, în anul 431. 

La acest sinod au fost prezenți aproximativ 200 de episcopi; lucrările sale au început însă în grabă, înainte ca episcopii din Apus să poată ajunge. Atmosfera sinodului a fost tensionată, cu multe conflicte interne, intrigi și acuze reciproce. În această dispută dintre școala antiohiană (reprezentată de Nestorie și de Ioan I al Antiohiei) și cea alexandrină (reprezentată de Sf. Chiril al Alexandriei), trimișii lui Celestin l-au susținut pe Sf. Chiril (conform tradiției, episcopii Romei nu luau parte în persoană la lucrările Sinoadelor Ecumenice, ci prin intermediul unor episcopi reprezentanți). În final, Sinodul a denunțat învățăturile Patriarhului Nestorie ca fiind greșite. Sinodul a stabilit că Hristos era o singură Persoană (și nu două persoane): Dumnezeu adevărat și Om adevărat, având un singur trup și un suflet rațional. Astfel, Maica Domnului trebuie numită Theotokos („Născătoare de Dumnezeu”), pentru că a dat naștere nu doar unui om, ci lui Dumnezeu întrupat. Sinodul a declarat că textul Crezului niceo-constantinopolitan era complet și a interzis orice modificare ulterioară a acestuia. În plus, a mai condamnat și pelagianismul. Nestorie a fost îndepărtat din scaunul patriarhal la data de 22 iunie 431 și catalogat drept eretic.