Anii săi de arhierie au fost grei atât din punct de vedere al apărării dreptei credin­ţe, cât şi datorită încercărilor veni­te asupra Italiei din exterior. Atunci când au nă­vălit hunii, cei care nu cunoşteau mila faţă de oameni sau res­pectul faţă de cele sfinte, îmbrăcat în veş­minte arhiereşti, papa Leon a ieşit în în­tâmpinarea lui Attila – „biciul lui Dumnezeu” – şi a negociat cu acesta la Mantova, făcându-l să se retragă (452). În anul 455, atunci când vandalii au ase­diat cetatea Romei, tot papa Leon a negociat cu căpetenia acestora, Genseric, şi, deşi multe case au fost arse, locuitorii cetăţii care s-au ascuns prin catacombe au fost lăsaţi în viaţă şi toate lăcaşurile de cult au fost cruţate.

În ceea ce priveşte opera sa, de la Sfântul Leon cel Mare au rămas 143 de scrisori şi 96 de cuvântări şi predici ţinute în vremea pontificatului său:

• Scrisoare dogmatică către Flavian (a 28-a), numită şi Tomosul către Flavian.Este cea mai cunoscută dintre scrisorile sale, fiind importantă pentru discuţiile hristologice ale timpului şi în care Leon îl combate pe Eutihie şi susţine doctrina ortodoxă.
• 96 de Cuvântări la sărbătorile împărăteşti şi sărbători de peste an, precum şi la Săptămâna Patimilor. Primele cinci, ţinute la aniversarea suirii sale pe scaunul ponti­fical, tratează despre primatul papal, altele se ocupă cu dogma hristologică.
• 173 de Scrisori,dintre care numai 143 îi aparţin personal, celelalte fiindu-i adre­sate de diverse personalităţi în decursul pontificatului său. Aceste scrisori tratează pro­bleme administrative şi disciplinare pentru Biserică.
• i se atribuie şi un liturghier: Sacramentarium leonianum.

În Patristică, cu Leon cel Mare se încheie perioada a doua din patristica latină.

Contribuţia sa în hristologie s-a concentrat pe următoarele aspecte: Hristos e Dumnezeu adevărat şi Om adevărat. El are două firi: omenească şi dumnezeiască, dar o  singură Persoană. Cele două firi nu se amestecă, ci ele lucrează în comuniune una cu alta, ceea ce e propriu fiecăreia: Logosul cele ale Logosului, iar trupul cele ale tru­pului. Această unitate face posibilă comuniunea însuşirilor. Domnul Hristos e văzut şi nevăzut, de înţeles şi de neînţeles, răstignit şi înviat. Domnul S-a întrupat pentru a ne mântui prin patima şi moartea Sa. Leon vorbeşte despre har, despre Sfintele Taine, despre Biserică şi stăruie asupra unităţii Bisericii, ca fiind mireasa unui singur bărbat, Hristos. Proclamă primatul papal, sprijinit pe aşa-numitul primat al lui Petru.

Leon cel Mare a murit în pace, în anul 461.